Nate und Sully begeben sich auf die gefährliche Suche nach dem «grössten unentdeckten Schatz der Welt» und gehen dabei auch Spuren nach, die zu Nates lange verschollenem Bruder führen könnten.

Der gewiefte Dieb Nathan Drake (Tom Holland) wird vom erfahrenen Schatzsucher Victor "Sully" Sullivan (Mark Wahlberg) angeworben, um einen seit 500 Jahren verschollenen Schatz von Ferdinand Magellan wiederzufinden. Was für das Duo als Raubzug beginnt, wird zu einem hochspannenden Wettlauf um die Welt, um den Schatz vor dem skrupellosen Moncada (Antonio Banderas) zu erreichen, der glaubt, er und seine Familie seien die rechtmässigen Erben. Wenn es Nate und Sully gelingt, die Hinweise zu entziffern und eines der ältesten Rätsel der Welt zu lösen, können sie einen 5-Milliarden-Dollar-Schatz und vielleicht sogar Nates lange vermissten Bruder finden ... aber nur, wenn sie lernen, zusammenzuarbeiten.