I quattro sopravvissuti all'ultima serie di omicidi commessi dal famigerato killer Ghostface si lasciano alle spalle la loro città natale, Woodsboro, per voltare pagina a New York.

SCREAM VI segue i sopravvissuti agli ultimi omicidi di Ghostface, le sorelle Samantha e Tara Carpenter (Melissa Barrera di Sognando a "New York - In the Heights" e la Jenna Ortega della serie tv "Mercoledì") e i gemelli Chad e Mindy Meeks, che si lasciano Woodsboro alle spalle e iniziano un nuovo capitolo della loro vita a New York, solo per ritrovarsi nuovamente tormentati da una serie di omicidi perpetrati da un nuovo killer che indossa la maschera di Ghostface.