Margherita (Margherita Buy) ist vierzig Jahre alt und kümmert sich seit der Trennung von Vittorio alleine um ihre Teenie-Tochter Livia. Ihr Bruder (Nanni Moretti) soll in der Arbeit kürzer treten, um sich um die Mutter zu kümmern, die im Spital liegt.

Margherita hat es nicht leicht. Während sie sich um ihre alte Mutter Sorgen macht, muss sie als Regisseurin auf dem Dreh ihres neusten Films ihre Autorität behaupten. Sie plagt sich mit den Launen des extra aus den USA eingeflogenen Hauptdarstellers (John Turturro), wird von der pubertierenden Tochter vor den Kopf gestossen und ihr Bruder, gespielt von Nanni Moretti, ist mit seinen gut gemeinten, aber unnötigen Ratschlägen auch keine grosse Hilfe. Nanni Moretti erweist wie schon in seinem vorhergehenden Film «Habemus Papam» Rom, seiner Adoptivstadt, die Ehre und zeichnet hier eines seiner persönlichsten Werke. «Mia Madre» ist eine Liebeserklärung ans Kino und gleichzeitig auch ans Leben.