Les quatre survivants de la dernière série de meurtres du célèbre tueur Ghostface laissent derrière eux leur ville natale de Woodsboro pour tourner la page à New York.

Après les derniers meurtres de Ghostface, quatre survivants quittent Woodsboro pour un nouveau chapitre. Dans Scream VI, Melissa Barrera ("Sam Carpenter"), Jasmin Savoy Brown ("Mindy Meeks-Martin"), Mason Gooding ("Chad Meeks-Martin"), Jenna Ortega ("Tara Carpenter"), Hayden Panettiere ("Kirby Reed") et Courteney Cox ("Gale Weathers") reprennent leurs rôles dans la franchise aux côtés de Jack Champion, Henry Czerny, Liana Liberato, Dermot Mulroney, Devyn Nekoda, Tony Revolori, Josh Segarra et Samara Weaving.