Grausam breitet sich eine Epidemie über den gesamten Erdball aus. Auch der Wissenschafter Robert Neville (Will Smith) kann den von Menschenhand entwickelten Virus nicht in den Griff bekommen. Aus unbekannten Gründen ist er immun.

Robert Neville (Will Smith) ist zwar ein hervorragender Wissenschaftler. Aber auch er konnte den fürchterlichen, unaufhaltbaren, unzerstörbaren und von Menschenhand erzeugten Virus nicht in den Griff bekommen. Neville, aus irgendeinem unbekannten Grund immun gegen den Virus, ist der letzte überlebende Mensch in New York City und vielleicht sogar auf der ganzen Welt. Seit drei Jahren funkt Neville unbeirrt jeden Tag Botschaften in die Welt hinaus und sucht so verzweifelt den Kontakt zu anderen Menschen, die vielleicht auch noch überlebt haben könnten. Aber er ist nicht ganz allein. Opfer der Seuche, Mutanten - Die Infizierten - schleichen im Dunkeln herum...beobachten jede Bewegung Nevilles...und warten darauf, dass er einen verhängnisvollen Fehler begeht. Neville, vielleicht die letzte Hoffnung für die Menschheit, lebt und kämpft nur noch für ein einziges Ziel: er will die Wirkung des Virus umkehren, indem er sein eigenes, immunes Blut benutzt. Aber er weiss, dass er als Einzelkämpfer dasteht...und dass ihm die Zeit davonläuft.