Die US-Regierung beauftragt Machete Cortez (Danny Trejo), dem international agierenden Waffenhändler Luther Voz (Mel Gibson) aus Mexiko das Handwerk zu legen.

Ex-Federal Agent Machete (Danny Trejo) trauert um seine Geliebte, im Drogenkrieg ermordete Sartana (Jessica Alba), als ihn der Präsident der Vereinigten Staaten (Charlie Sheen) auf ein wahres Himmelfahrtskommando schickt: Machete soll den verrückten mexikanischen Kartellboss Mendez (Demián Bichir) ausschalten, der die US-Hauptstadt mit einer Nuklearrakete bedroht. Der Zünder ist mit Mendez' Herz verbunden, und nur ein Mann kann die Bombe entschärfen: Mastermind Luther Voz (Mel Gibson), ein steinreicher und exzentrischer Waffendealer mit Allmachtsfantasien. Von zahlreichen Verfolgern quer durch Mexiko gejagt und immer wieder konfrontiert mit heissen Ladies und ihren ganz besonderen Waffen, bleiben Machete ganze 24 Stunden, um die globale Anarchie zu stoppen ...