Das aufgeweckte Fischmädchen Ponyo lebt mit seiner Familie in einer bunten Unterwasserwelt. Doch eines Tages packt sie die Neugier auf das Festland. An der Küste trifft Ponyo auf den fünfjährigen Sosuke, mit dem sie sich anfreundet.

Irgendwo an der japanischen Küste lebt der kleine Sosuke in einem kleinen Haus auf einer Klippe. Eines Tages entdeckt er in einem Einmachglas am Strand das Goldfischmädchen Ponyo und rettet es. Ponyo ist begeistert von der Überwasserwelt und beschliesst kurzerhand, selbst zum Menschen zu werden und bei ihrem geliebten Sosuke zu bleiben. Doch ihr Zauberervater Fujimoto ist alles andere als einverstanden und will Ponyo mit aller Gewalt davon abhalten.

Bei Ponyos Flucht gelangen versehentlich Unmengen eines magischen Elixiers in den Ozean . Es gelingt ihr zwar, in Menschengestalt zu Sosuke zurückzukehren, doch die entfesselten Naturgewalten sind ausser Kontrolle geraten. Der Meeresspiegel steigt und längst vergessene Meerestiere steigen aus den Abgründen empor. Das Dorf des kleinen Sosuke versinkt in den Fluten - mitsamt dessen Mutter und den Insassinnen des lokalen Altersheims. Wie werden Sosuke und Ponyo wieder festen Boden unter die Füsse kriegen?