Reloaded beginnt, wo The Matrix endete. Die Maschinen haben eine weitreichende Entdeckung gemacht: Sie wissen jetzt, wo sich Zion, die letzte Stadt der Menschheit, befindet, nämlich tief im Innern der Erde. Den Menschen bleiben nur 72 Stunden, bevor sich Tausende von Wächtern - jene krakenartigen Sonden aus Teil 1 - hindurchgraben, um die Stadt zu vernichten. Die Menschen hoffen, rechtzeitig den geheimnisvollen Schlüsselmacher zu finden, der von zwei Klappmesser schwingenden Schurken bewacht wird - unnatürlich bleiche Zwillinge (Neil und Adrien Rayment), die wie Gespenster verschwinden und wieder auftauchen können.

Natürlich spielen die bewährten Darsteller wieder ihre Rollen, die sie bereits zu Ikonen gemacht haben: Reeves ist Neo, Lawrence Fishburne ist Morpheus, Carrie-Anne Moss ist Trinity, Hugo Weaving ist Agent Smith und die verstorbene Gloria Foster ist das Orakel. Daneben werden in Reloaded neue Figuren vorgestellt: Eine Buddha-ähnliche Figur namens Seraph (Lung Yun Chou); Niobe (Jada Pinkett Smith), Morpheus" ehemalige Geliebte; und Persephone (Monica Bellucci), eine tödliche Verführerin, die ein Auge auf Neo wirft.